開發免疫檢查點新標靶 增進癌症免疫治療療效

【記者高秋敏／台中報導】

現代癌症治療對策有重大突破！中國醫藥大學校長洪明奇院士帶領台灣與美國國際研究團隊之研究成果「靶向醣基化PD-1誘發有效的抗腫瘤免疫反應「Targeting glycosylated PD-1 induces potent anti-tumor immunity」，近日發表在知名國際期刊“癌症研究”《Cancer Research》，受到國際醫學界的關注；該研究指出標靶於免疫檢查點分子Programmed cell death protein-1 (PD-1)之醣基化，將是很有潛力的新型癌症免疫治療策略，有望促進現行免疫療法之療效。

該國際研究團隊於3月10日發表的研究成果，抑制PD-1與其接合子Programmed death-ligand 1 (PD-L1)結合之免疫檢查點療法是現代癌症治療的重大突破。免疫T細胞表面上的PD-1是一種抑制性受體，會因受到癌細胞表面上PD-L1之結合，進而停止免疫T細胞清除癌細胞之功能，造成癌症發展。

洪明奇院士指出：「目前抗PD-1單株抗體藥物可用於治療多種癌症，包括黑色素瘤、非小細胞肺癌、腎細胞癌和肝細胞癌等，但是不同類型的癌症對此藥物之反應都不同，總體反應率只有約為20％至40％。」

美國食品藥物管理局(FDA)所批准之抗PD-1單株抗體藥，pembrolizumab（Keytruda，Merck＆Co.）與nivolumib（Opdivo，Bristol-Myers Squibb）, 儘管在臨床實驗上取得了相當的成功，但在許多癌症病人的治療上卻未有預期之治療反應，這代表PD-1在臨床上尚有潛在的調控機制未被了解。

在新的癌症研究中，研究團隊發現免疫T細胞上之PD-1在體內具廣泛被醣基化的情形，而且會因免疫T細胞之活化而改變醣類之態樣與強度。洪院士解釋說：「醣基化修飾是蛋白質形成後重要的功能調控機制，這促使我們研究PD-1上醣類的表現模式與臨床治療反應是否有潛在關連性。」

藉由使用醣蛋白染色法和質譜儀分析，團隊證明了免疫T細胞上之PD-1具高度醣基化。當去除其上之醣基時，不但減少PD-1之穩定性，更顯著降低與PD-L1的結合力。這表明PD-1之醣基化對於與PD-L1的相互作用扮演了一個關鍵的角色，且可能因複雜之醣類型態阻礙臨床PD-1抗體的療效，造成抗藥性。

為尋求更有效的方法以阻斷PD-1與PD-L1之結合，增強免疫治療反應使患者持續受益。洪院士指出：「我們針對PD-1醣基化位點，與STCUBE Inc.合作開發了具專一性之單株抗體，STM418。相較於現行臨床使用之PD-1抗體藥，nivolumab和pembrolizumab，STM418對PD-1的結合力竟高出3至4倍，並在動物實驗中取得良好的治療結果，具高度的臨床潛力。」

綜上所述，這個研究為PD-1醣基化之功能與意義提供了相當重要的新見解，並為開發醣基化PD-1作為新標靶以促進癌症免疫療法的策略提供了理論依據。洪院士說：「我們的研究首次揭露標靶於PD-1醣基化可以誘導有效的抗腫瘤反應，將有望作為改善免疫治療療效的一種潛在策略。」

在臨床應用面上，團隊將進一步探索STM418抗體之治療和診斷價值，深入研究調節PD-1醣基化的關鍵酵素，以尋找新的藥物，改良現行的免疫療法，期將使更多癌症病友受惠。

洪明奇院士帶領的重量級國際合作團隊，主要是由中國醫藥大學、美國德州大學安德森癌症中心、中央研究院、天津醫科大學總醫院及STCUBE Inc.等團隊所共同完成的。